חיבור USB שונה מממשקים אחרים (כמו SATA, PCI, AGP, IDE) בכך שהוא חיבור מסוג Hot-Swappable או Hot-Pluggable. במילים אחרות, זהו חיבור שניתן לחבר ולנתק מהמערכת בזמן שהיא פעילה בלי להזיק לה או להתקן עצמו. כך למשל, ניתן לחבר דיסק-און-קי (זיכרון נייד) אחד לממשק USB במחשב, להעתיק ממנו קבצים למחשב, להוציאו באופן בטוח מהמערכת ללא כיבוי המחשב, לנתקו ולאחר מכן לחבר דיסק-און-קי אחר ומיד לעבוד איתו מבלי לאתחל את המחשב מחדש.
כיוון שניתן לנתק את התקן ה-USB מן המחשב בעוד המחשב פעיל, יש לקחת בחשבון שהמחשב עשוי לתקשר איתו בכל רגע נתון. כשמדובר בהתקן האוגר נתונים קיימת סכנה לאובדן מידע. למשל, ניתוק התקן הדיסק-און-די מהמחשב בזמן הכתיבה אליו, עשוי לגרום לפגיעה במערכת ניהול הקבצים של ההתקן (File System) או בקובץ שעובר כתיבה באותו הרגע. במקרים חמורים יותר יכול המעגל החשמלי של ההתקן להיפגע פיזית כיוון שאספקת המתח אליו לא הייתה סדירה.